首个三联药物一天一次的糠酸氟替卡松FF

综述

首个三联药物——一天一次的糠酸氟替卡松（FF）/维兰特罗（VI）/乌美溴胺（UMEC）治疗慢阻肺的有效性和安全性研究进展

高与遥

（沈阳药科大学本校区研究生班辽宁沈阳）

年11月16日，葛兰素史克（GSK）宣布首个用于慢阻肺治疗的每日一次三合一吸入制剂“全再乐”（TrelegyEllipta）（通用名：氟替美维吸入粉雾剂）正式在中国上市。让患者使用时可以同时吸入——糠酸氟替卡松（ICS）/乌美溴胺（LAMA）/维兰特罗（LABA）/62.5/25μg三种药物成分，使治疗更加高效。目前关于慢阻肺吸入三联的研究较少，但不可否认，其治疗及预后方面起着至关重要的作用。该文针对全再乐的三分子作用机制、吸入装置以及通过FULFIL及IMPACT研究在改善慢阻肺患者的肺功能、生活质量、降低急性加重和全因死亡率和安全性进展进行综述。

全再乐；慢阻肺；三联；肺功能；急性加重；

OnNovember16,,GlaxoSmithKline(GSK)announcedthefirstdailythree-in-oneinhalationformulation"TrelegyEllipta"(genericname:FluticasoneFuroate,UmeclidiniumBromideandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation)forCOPDtreatmentisofficiallylistedinChina.AllowpatientstoinhalethedrugingredientsFF(ICS),UMEC（LAMA）andVI（LABA）/62.5/25μgatthesametime,makingtreatmentmoreefficient.Atpresent,therearefewstudiesonCOPDinhalationtriplet,butitisundeniablethatitstreatmentandprognosisplayacrucialrole.Thisarticlereviewstheprogressofthethree-moleculemechanismofinhalation,inhalationdevice,andtheimprovementoflungfunction,qualityoflife,reductionofacuteexacerbationandall-causemortalityandsafetyinpatientswithCOPDthroughFULFILandIMPACTstudies.

TrelegyEllipta；COPD；Trigeminy；Lungfunction；Acuteexacerbation.

慢阻肺是一种常见的可以预防和治疗的疾病，呼吸困难是慢阻肺最特征性的症状，急性加重是慢阻肺死亡和致残的主要原因。[1]慢阻肺累及全球逾3.84亿人，中国慢阻肺患病率为13.7%[2]，每年有超过91万人死于慢阻肺，占全球31.1%[3]，慢阻肺给患者、家属和公共医疗卫生系统带来巨大的挑战。

慢阻肺的治疗目标一是缓解症状，提高运动耐力，改善健康状况；二是预防疾病进展，预防和治疗急性加重，降低死亡率[4]。因为慢阻肺每一次急性加重，都会对患者的肺功能造成不可逆转的损伤，严重影响症状和生活质量，增加个人和家庭疾病相关花费。全再乐是将三种药物成分合并放入单一吸入装置使用，且一天仅需使用一次，能够显著改善患者的肺功能，提高生活质量并降低急性加重次数，同时它也是唯一能够降低慢阻肺患者全因死亡率的药。这是非常难得的革命性结果，因此对于慢阻肺患者是一个福音。

本文针对全再乐的三分子作用机制、吸入装置以及FULFIL及IMPACT研究和安全性进行综述。

1全再乐（TrelegyEllipta）（氟替美维吸入粉雾剂）三分子的研究进展

1.1ICS:糠酸氟替卡松糠酸氟替卡松与丙酸氟替卡松结构相似。不同之处在于17-A羟基的取代。丙酸氟替卡松此处被丙酸酯化，糠酸氟替卡松此处有2-抗酸酯[5][6][7]。针对GR，更大的结合亲和力和选择性，形成更有效用的分子[7]。相比其他ICS，糠酸氟替卡松的受体选择性更高；在呼吸组织中停留更多，支持减少剂量——连续24小时有效，每日一次剂量，通过延迟和减少ICS进行全身循环，来减少全身暴露的风险[8]，因此口服生物利用度低、亲脂性高，水溶性低，在肺组织中的滞留时间较长，治疗指数高[9]；能够更强抑制炎症因子[8]，因此可增加局部抗炎症作用，且具有较强的抗氧化应激能力[10]。在治疗哮喘，特别是严重哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）方面，糠酸氟替卡松可能比其他糖皮质激素更有优势[10]。

1.2LMAM:乌美溴铵乌美溴铵是一种强效、竞争性、长效胆碱能受体抑制剂，体外受体结合及解离特征显示，乌美溴铵对M3受体亲和力强，解离缓慢，半衰期长。体内实验同样验证了乌美溴铵对支气管收缩效应的长效持续抑制作用，并且不容易产生耐受性[11]。

1.3LABA：维兰特罗多项体外药理学特性研究表明维兰特罗是一种新型长效B2受体激动剂，其对β2受体的选择性高，支气管舒张效价高，作用持续时间长达22小时。其体外实验研究也证明起效时间在5.8±0.5分钟[12]；

2全再乐（TrelegyEllipta）（氟替美维吸入粉雾剂）FULFIL[13]及IMPACT[14]研究

2.1FULFIL[13]研究对COPD患者治疗作用这是一项52周、三期、随机、双盲、双模拟、平行分组、多中心研究，纳入名COPD患者年龄≥40岁，使用每日一次的氟替美维吸入粉雾剂（全再乐）和每日两次的布地奈德/福莫特罗吸入剂疗效；“FEV%+CAT评分≥10”，或者“FEV1≥50%但80%+CAT评分≥10+过去一年有过2次中度COPD急性加重或≥1次重度COPD加重”，且所有患者均接受原来COPD药物维持治疗≥3个月。

研究24周结果显示，氟替美维吸入粉雾剂较布地奈德/福莫特罗，显著改善FEV1（第1秒用力呼气容积）谷值达ml疗效显著；SGRQ（和圣·乔治呼吸问卷）得分分别为-6.6分和-4.3分，前者较后者改善SGRQ1.5倍。研究52周结果显示，氟替美维吸入粉雾剂较布地奈德/福莫特罗，降低中/重度急性加重率44%，表明每日一次的氟替美维吸入粉雾剂三联治疗对比ICS/LABA治疗在进展期COPD患者中有明显优势。因此，FULFIL[13]研究显示，和临床常用的一种ICS/LABA制剂相比，全再乐能够显著改善患者的生活质量和肺功能，并显著降低慢阻肺患者急性加重，特别是在改善气喘、咳嗽咳痰、胸部症状等方面。

2.2IMPACT[14]研究对COPD患者治疗作用IMPACT研究是一项为期52周纳入了例的随机、双盲、多中心大型临床试验，并要求既往维持治疗≥3个月，CAT≥10、FEV1占预计值%50%、近1年发生≥1次中至重度急性加重或FEV1预计值在50%～80%且近1年发生≥2次中至重度急性加重的患者。旨在对比糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌美溴铵（FF/VI/UMEC）三联药物治疗与FF/VI和UMEC/VI双支扩剂治疗的安全性和有效性。结果显示，相比于FF/VI和UMEC/VI治疗组，FF/VI/UMEC治疗组可将年中重度急性加重率分别降低15%和25%，将急性加重导致的住院分别降低13%和34%，且该获益在所有亚组人群中一致。值得

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